Het schoonmaaksysteem van het brein boosten kan alzheimer verlichten

Het schoonmaaksysteem van het brein een boost geven, lijkt een veelbelovende manier om de ziekte van Alzheimer te beteugelen.

Het lijkt er steeds meer op dat we het afvalverwijderingssysteem van het brein kunnen inzetten in de strijd tegen de ziekte van Alzheimer. Biologen hebben een nieuwe techniek ontwikkeld die giftige hoopjes alzheimereiwitten helpt op te ruimen uit de hersenen van muizen. Daardoor verbeteren hun prestaties bij geheugen- en leertestjes.

De gangbare opvatting is dat alzheimer ontstaat als verkeerd gevouwen bèta-amyloïde- en tau-eiwitten zich ophopen in de hersenen. De nieuwe techniek richt zich op een receptor (een eiwit in het lichaam waar specifieke stofjes aan kunnen binden) die DDR2 heet. ‘Als je DDR2 blokkeert, zal het brein theoretisch gezien minder bèta-amyloïde-eiwit aanmaken’, zegt biomedicus Jia Li van het Guangzhou Medisch Centrum in China. ‘Tegelijkertijd krikt het de afvalverwijdering van het eiwit op. We hopen dat het uiteindelijk alzheimer kan terugdraaien.’

LEES OOK

'Schimmels zijn echte diva's'

Schimmels staan aan de basis van het leven op aarde. Bioloog Toby Kiers is zich hier als geen ander van bewust en probeert ook de rest van de wereld t ...

Zuurstofblokkade

Opeenstapelingen van verkeerd gevouwen eiwitten in het alzheimerbrein staan bekend als amyloïde plaques en tau-kluwens. Medicijnen kunnen de amyloïdehoopjes wel weghalen, maar dit heeft zich nog niet vertaald naar een aanzienlijke vermindering van alzheimersymptomen. De blik van onderzoekers verschuift daarom richting andere tactieken. Een daarvan is het boosten van het zogeheten glymfatisch systeem, het natuurlijke systeem in het brein dat afvalstoffen opruimt.

Li en zijn collega’s bouwen hierop voort door in te zoomen op een receptor, DDR2 (discoidin domain receptor 2), die ingebed ligt in een membraan van cellen dat de afvalstoffenafvoer van het brein ondersteunt. Een teamlid, biomedicus Jin Su, onderzoekt deze receptor vanwege zijn rol bij longfibrose. Deze longziekte speelt op als het eiwitnetwerk rondom cellen – de extracellulaire matrix – niet meer functioneert. Dit leidt tot een overschot van het structuureiwit collageen, dat de zuurstoftoevoer naar cellen in de weg zit.

Er zijn aanwijzingen dat problemen in de extracellulaire matrix gekoppeld zijn aan de amyloïde- en tau-ophopingen bij alzheimer, met gelijksoortige effecten. ‘Deze zuurstofblokkade zou hetgeen kunnen zijn wat de problemen met nadenken of herinneren veroorzaakt’, zegt Li.

DDR2 in overvloed

Om de rol van DDR2 te achterhalen, bekeken de onderzoekers menselijk weefselmonsters. In de meeste weefsels bleek de receptor nauwelijks voor te komen. Maar wanneer ze keken naar hersenweefsels van mensen met alzheimer, vonden ze hem in grote doses. ‘We zijn de eerste die bevestigen dat DDR2 overvloedig voorkomt in alzheimerbreinen’, zegt Su.

Na experimenten met de cellen van mensen en andere primaten, en in muizen met alzheimer, zijn de onderzoekers overtuigd dat DDR2 bijdraagt aan de ziektesymptomen. Dit stoelt op het feit dat er drie breinceltypes zijn die de hoeveelheid DDR2 in hun membranen verhogen gedurende het alzheimerverloop. De eerste zijn de ‘reactieve astrocyten’, cellen die amyloïde-klompjes omringen. De tweede zijn fibroblasten rond de haarvaten, die al voor de alzheimersymptomen hun activiteit aanpassen. De derde zijn vaatvliesepitheelcellen, die essentieel zijn bij de productie van hersenvocht dat afvalstoffen wegspoelt uit het brein.

Betere spoelbeurt

Door onze pijlen op DDR2 te richten, kunnen we meerdere aspecten van alzheimer in één keer aanpakken, zegt radioloog Shiju Gu van de Amerikaanse universiteit Harvard. Maar gezien de complexiteit van de ziekte zou hij wel ‘een groot vraagteken zetten bij de suggestie dat we alzheimer kunnen terugdraaien’, zegt hij.

De onderzoekers hebben in het lab een antistof gemaakt om de DDR2-receptoren op te sporen en te vernietigen. In een proef met muizen met alzheimersymptomen leidde dit tot een beter geheugen. Breinscans van de muizen bevestigden de afname van DDR2 en amyloïde plaques, en een krachtiger afvalverwijderingssysteem van het brein.

‘De resultaten met muizen zijn bemoedigend en tamelijk indrukwekkend’, zegt Gu. ‘Het benadrukt het belang van functioneren van het glymfatisch systeem en het maakt DDR2 een legitieme kandidaat voor alzheimerbehandeling.’

Alzheimervarianten

Metabolismeonderzoeker César Cunha van de Deense stichting Novo Nordisk is te spreken over de focus van de onderzoekers, die niet bij amyloïde plaques blijft hangen. Wel zegt hij dat de muizen in dit onderzoek een relatief zeldzaam type van de ziekte van Alzheimer hadden, dat erfelijk is en eerder intreedt dan gewoonlijk. Het is onduidelijk of het antilichaam ook werkt bij de typische, laat opspelende vorm van alzheimer, zegt hij.

Jin Su beargumenteert dat een toename van DDR2 in allebei de alzheimervarianten – erfelijk en laat optredend – voorkomt en de behandeling dus in beide gevallen kan werken. Ook bij veroudering en hypoxie, een aandoening waarbij lichaamsdelen zuurstoftekort ervaren, neemt DDR2 toe, zegt Su. Beide zijn risicofactoren voor laat optredende alzheimer.

De onderzoekers doen nu een proef waarbij ze de DDR2-niveaus in het brein van mensen met alzheimer bijhouden. Door de DDR te markeren met een kleurstof, kunnen ze achterhalen waar de antistof heen moet worden gestuurd, zegt Li. Het team ontwikkelt ook een kleiner antilichaam, dat beter in staat is het brein binnen te dringen.